Inhibidor de PARP, MK-4827, muestra actividad antitumoral en Primera prueba en seres humanos
Un nuevo fármaco que se dirige a las proteínas responsables de ayudar a las células cancerosas para reparar los daños en su ADN ha demostrado una prometedora actividad antitumoral en su primer ensayo en humanos. Algunos pacientes con una variedad de tumores sólidos, muchos de los cuales habían sido tratados sin éxito para tratar su cáncer con otras terapias, han visto sus tumores reducir o estabilizar por períodos de entre 46 días a más de un año. La investigación será presentada en la 22 ª EORTC-NCI-AACR Simposio [1] sobre blancos moleculares y la terapéutica del cáncer en Berlín hoy (jueves).
Los estudios de laboratorio de la droga, el MK-4827, han demostrado que inhibe las proteínas llamadas PARP1 y PARP2 (poli (ADP)-ribosa polimerasa). PARP está implicada en una serie de procesos celulares y uno de sus importantes funciones es ayudar en la reparación de roturas de cadena sencilla en el ADN. Si un ADN roto un solo capítulo se replica (replicación se produce antes de la división celular), entonces da lugar a una rotura de cadena doble. Al inhibir la acción de PARP, roturas en la doble línea de ocurrir, resultando en la muerte celular. Los tumores que son causados por una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 son susceptibles a la muerte celular mediante la inhibición de la PARP, porque funciona correctamente genes BRCA ayudar en la reparación de roturas en el ADN de doble cadena a través de un proceso llamado de reparación del ADN por recombinación homóloga-dependiente, mientras que las versiones mutadas son la imposibilidad de cumplir esta función. Las células normales no repetir tantas veces como las células cancerosas y que todavía tienen homólogos de reparación de funcionamiento, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de la PARP y PARP hace un buen blanco para la terapia contra el cáncer.
En un ensayo de Fase I realizado en el H. Lee Moffitt Cancer Center (Tampa, Florida, EE.UU.), Universidad de Wisconsin-Madison (Madison, EE.UU.) y el Royal Marsden Hospital (Londres, Reino Unido), el MK-4827 fue dado a 59 pacientes ( 46 mujeres, 13 hombres) con una gama de tumores sólidos como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de próstata, sarcoma, melanoma y cáncer de mama y de ovario. Algunos pacientes tuvieron cánceres causados por mutaciones en el BRCA1 / 2 genes, como el de mama y cáncer de ovario, pero otros tipos de cáncer que habían surgido de forma esporádica.
La droga se administra en forma de pastilla una vez al día, y los investigadores encontraron que la dosis máxima tolerada de 300 mg al día. El Dr. Robert Wenham, director clínico de oncología ginecológica en el Departamento de Oncología de la Mujer en Moffitt Cancer Center, que es la presentación de datos en nombre de los investigadores participantes, dijo: MK-4827 es generalmente bien tolerado, con la principal toxicidad limitante de dosis trombocitopenia ser – una disminución anormal del número de plaquetas en la sangre circulatorio Los efectos secundarios más comunes son náusea leve, vómito, anorexia y fatiga ..
Los investigadores observaron respuestas antitumorales en tanto esporádicos y BRCA1 / 2 cánceres asociados a la mutación. Diez pacientes con cáncer de mama y de ovario, tuvieron respuestas parciales, con una supervivencia libre de progresión entre 51-445 días, y siete de estos pacientes siguen respondiendo al tratamiento. Cuatro pacientes (dos con cáncer de ovario y dos con NSCLC) tenían enfermedad estable de entre 130 a 353 días.
Dr. Wenham, dijo: La mayoría de los pacientes en el ensayo habían agotado las terapias estándar y los que respondieron a esta droga se han beneficiado Varios pacientes han estado recibiendo tratamiento durante más de un año Las respuestas significa que MK-4827 está trabajando como se esperaba y justificar adicionales.. estudios. ¿Qué tan bien MK-4827 funciona en comparación con otros tratamientos es el objetivo de la siguiente serie de estudios .
Le dio una posible explicación de por qué los pacientes con cánceres que no fueron causados por mutaciones BRCA1 / 2 también respondió a la inhibición de la PARP. BRCA es un gen supresor de tumores que ayuda en la reparación de roturas de doble cadena de ADN. En los cánceres relacionados con la mutación BRCA-, la pérdida de ambas copias del gen da lugar a una proteína no funcional y por lo tanto la deficiencia de BRCA. BRCA Porque trabaja con otras proteínas, BRCA deficiencia relacionada con el itinerario se puede ver en la ausencia de dos copias mutadas de los genes BRCA. Esto puede explicar por qué las respuestas han sido reportados para esta clase de fármacos en el cáncer mutante no BRCA .
Dr. Wenham y sus colegas están reclutando a más pacientes para los estudios adicionales y la ampliación de la prueba existente. Queremos entender qué tipos de cánceres que responden mejor al tratamiento con MK-4827, dijo. Cohortes están abiertas para los pacientes con cáncer de ovario pacientes sin mutaciones BRCA la línea germinal, y el p cáncer de próstataos pacientes. Cohortes se abrirá pronto para los pacientes con leucemia de células T prolinfocítica, cáncer de endometrio, cáncer de mama y cáncer colorrectal. MK-4827 también está siendo estudiado en combinación con fármacos de quimioterapia convencional.
Notas:
[1] Organización EORTC europeo [para la Investigación y Tratamiento del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer [Nacional] Instituto del Cáncer, Asociación Americana AACR [para] la investigación del cáncer.
[2] Este estudio fue financiado por Merck & Co. Inc. MK-4827 es propiedad de Merck & Co. Inc.
Fuente:
EORTC-NCI-AACR