Los investigadores de UCLA descubren los mecanismos del cáncer de Resistencia a las Drogas en la forma más común de melanoma
Los investigadores de Jonsson de UCLA Centro Integral del Cáncer han encontrado que los pacientes con melanoma cuyos cánceres son causados por la mutación del gen BRAF se vuelven resistentes a un tratamiento dirigido prometedores a través de otra mutación genética o la sobre-expresión de una proteína de la superficie celular, la supervivencia de conducción del cáncer y de contabilidad para la recaída.
El estudio, publicado el 24 de noviembre 2010, en la edición temprana en línea de la revista Nature examinó punto, puede resultar en el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a luchar contra la resistencia cuando el paciente deja de responder y que el cáncer comienza a crecer de nuevo, dijo el Dr. . Roger Lo, autor principal del estudio.
En un ensayo clínico en el Centro Jonsson de la UCLA y otras localizaciones del cáncer, los pacientes con mutación BRAF-melanoma metastásico han estado respondiendo muy bien a un medicamento experimental, PLX4032. Sin embargo, las respuestas son de corta duración, un promedio de siete a nueve meses de duración, porque el cáncer se puso en torno al bloqueo por PLX4032, que apunta a la mutación BRAF se encuentran en 50 a 60 por ciento de los pacientes con melanoma.
Lo y su equipo pasaron dos años estudiando de tejido tomadas de los pacientes incluidos en el estudio del Centro del Cáncer Jonsson para tratar de determinar el mecanismo de resistencia. También desarrollaron líneas celulares resistentes a los medicamentos para estudiar, en colaboración con otro equipo en el Centro Jonsson de la UCLA cáncer dirigido por el Dr. Antoni Ribas, profesor asociado de hematología / oncología
Se ha teorizado que BRAF era encontrar un camino alrededor de la droga experimental mediante el desarrollo de una mutación secundaria. Sin embargo, Lo determinó que no era el caso, un hallazgo importante porque significa que los medicamentos de segunda generación dirigidas BRAF no iba a funcionar y por lo tanto no debe ser desarrollado, ahorrando un tiempo precioso.
Lo dijo que mientras su equipo estaba estudiando la resistencia, que esperaban encontrar mutaciones secundarias en BRAF.
Nos sorprendió que no hemos podido encontrar un solo caso en que una mutación en BRAF secundaria conducía resistencia a los medicamentos, dijo Lo, profesor asistente de dermatología. En una gran parte de los casos en que los cánceres de adquirir resistencia a los medicamentos en cuestión, los oncogenes están dirigidas encuentra una manera de conseguir alrededor de la droga mediante el desarrollo de otras mutaciones adicionales.
Tipos de cáncer, Lo dicho, son muy hábiles para encontrar maneras de evitar los fármacos que se utilizan para luchar contra ellos.
Usted lo golpeó con un hacha, pero el cáncer de pronto encuentra una manera de mitigar los efectos del hacha, dijo.
Lo y su equipo encontraron que estos mecanismos excluyentes de la cuenta adquirido resistencia a los medicamentos de alrededor del 40 por ciento de los pacientes que fueron tratados con PLX4032 y más tarde adquirió la resistencia a la misma. En algunos casos, Lo encontraron que las células del cáncer comenzó sobreexpresan una proteína de superficie celular que crea una vía alternativa para la supervivencia del cáncer, mientras que la vía de supervivencia BRAF estaba siendo bloqueada por PLX4032. En otros casos, un oncogén en segundo lugar, las ANR, se convirtió en mutante, permitiendo que el cáncer de un cortocircuito en la PLX4032 inhibido mutación BRAF y reactivar la vía de supervivencia BRAF. PLX4032 no se dirige ni a la mutación de las ANR, por lo que el cáncer puede comenzar a crecer de nuevo.
Lo dijo que espera encontrar otros mecanismos de la resistencia en el restante 60 por ciento de pacientes que recayeron en ninguno de ambos mecanismos se encontraron nuevos.
Es importante encontrar todos los mecanismos de resistencia a los medicamentos adquiridos en este tipo de melanoma y encontrar la manera de dirigirse a ellos con las drogas diseñadas para golpear los mecanismos específicos, dijo. Hemos encontrado dos mecanismos en dos subconjuntos de melanoma y vamos a necesitar fármacos diferentes para el tratamiento de los dos subconjuntos.
En el futuro, Lo y su equipo estudiará los mecanismos de resistencia de los dos subconjuntos descubierto y cualquier otro no cubierto más tarde para encontrar tal vez mejor los objetivos de la terapia. Por ejemplo, apuntando a la sobreexpresión de la proteína de la superficie celular puede resultar más difícil que encontrar la causa de la sobre-expresión, aguas arriba, y yendo a eso.
¿Cómo funciona el receptor de la superficie de células se activan en primer lugar? Lo dijo. Necesitamos que se remontan a su origen, y encuentra lo que la maquinaria es de encender y apagar que se establecen.
Lo estudio es un ejemplo del enfoque de la investigación traslacional en el Centro del Cáncer Jonsson. Los tejidos de los pacientes en la clínica se estudiaron en el laboratorio, donde Lo y su equipo encontró lo que estaba causando la resistencia en algunoslos casos. Esa información se utiliza para encontrar medicamentos para apuntar a los mecanismos que a continuación se pondrá de nuevo a la clínica para ser probado en ensayos clínicos.
Trabajar con los pacientes y luego trabajar en el laboratorio me da una perspectiva diferente, dijo Lo. Cuando los pacientes se preguntan qué pasará con ellos si el medicamento experimental deja de funcionar, podemos decirles que estamos trabajando 24 / 7 en nuestro laboratorio para averiguar por qué sucede esto y descubrir una manera de detenerlo.
Cerca de 68.000 casos de melanoma se diagnostica en Estados Unidos este año. De ellos, más de 8.700 personas morirán. Para los pacientes con melanoma metastásico, como los del estudio del Centro del Cáncer Jonsson, hay pocos tratamientos efectivos, así que es vital para llegar a las terapias alternativas, dijo Lo.
El estudio fue financiado por la Fundación de Dermatología, Burroughs Wellcome Fund, Fundación detener el cáncer, Margaret E. temprana Medical Trust, Ian Copeland Memorial Melanoma Fund, la Fundación V para la Investigación del Cáncer, Melanoma Research Foundation, American Skin Asociación, Caltech-UCLA Centro Conjunto de Medicina Traslacional y el Fondo de Wesley Memorial Coyle.
Fuente:
Centro de la UCLA Jonsson Comprehensive Cancer